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促进TREM2蛋白质水平改善阿尔茨海默氏症状

发布时间:2018-05-14

这里以绿色表示的是小脑神经胶质细胞,即大脑的免疫细胞,与阿尔茨海默氏症小鼠模型中的红色显示的称为淀粉状蛋白斑块的蛋白质团相互作用。在第一行中,淀粉样斑块周围的小胶质细胞显示出高反应性和缩短的延伸或分支。在最后一行中,TREM2升高的小鼠中的小胶质细胞显示出更多受控的免疫应答,更多的分支延伸和减少的斑块。 UCLA健康

科学家已经知道,大约五年以来,基因TREM2的突变增加了患者发展阿尔茨海默病的风险。现在,加利福尼亚大学洛杉矶分校的研究人员已经在小鼠中发现,提高TREM2蛋白水平可以帮助治疗患有阿尔茨海默病的人。他们在3月7日的Neuron期刊上报道,TREM2使大脑的免疫细胞更有效地对抗疾病和保护脑细胞。

加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院的精神病学和生物行为科学教授X. William Yang博士说:“我们证明,促进TREM2 - 至少在这些老鼠身上,如果你足够早的话,这是有益的。” “有一种可以增加TREM2水平或功能的治疗方法应该进一步探索。”

美国有超过500万人 - 全世界有4700万人 - 目前患有阿尔茨海默病,这是最常见的痴呆症。努力揭示使65岁以上人群没有家族病史的遗传变异更容易发生阿尔茨海默病,最近发现了许多可能有助于发挥作用的基因。在人类中,研究人员已经发现TREM2的微妙突变可能影响其功能,显着增加了老年人患阿尔茨海默病的风险;只有APOE4基因传递更高的风险。另外,更严重的TREM2功能丧失导致罕见的遗传疾病,其症状包括早发性痴呆和骨折。

以前的研究表明,TREM2是在大脑的常驻免疫细胞小胶质细胞膜上发现的。 Yang说:“这些细胞是'区块中的新生儿',作为阿尔茨海默病的病因。” “主要在这些脑免疫细胞中发挥功能的多种基因变异可以改变发生阿尔茨海默氏症的风险。”

科学家怀疑TREM2有助于介导小胶质细胞对疾病作用的功能,包括它们如何吞噬脑细胞碎片并引发炎症。由于缺乏TREM2功能,小胶质细胞无法正确响应环绕并在大脑中含有一种类型的蛋白质,称为淀粉样蛋白,这种淀粉样蛋白在阿尔茨海默氏症患者的大脑中聚集在一起。然而,增加TREM2水平是否有助于增强小胶质细胞的有益功能,或增加的水平是否会导致脑中的过度活跃和不需要的免疫应答尚不清楚。

Yang和他的同事在加州大学洛杉矶分校和Geffen学院的神经科学和人类行为学院设计了一个大的环状DNA分子 - 称为细菌人造染色体 - 含有完整的人类TREM2基因。将这种染色体注射到小鼠卵中使得研究人员能够产生比正常水平的TREM2更高的小鼠。科学家们精心设计了他们的研究,以便TREM2仅在小胶质细胞中被准确表达,类似于其在脑中的正常表达模式。然后他们用称为5xFAD的阿尔茨海默氏病小鼠模型饲养这些小鼠,以产生既具有高水平TREM2又具有发展阿尔茨海默氏病的一些但不是全部特征的倾向,如淀粉样蛋白斑和炎性改变。

到四个月大时,具有5xFAD的小鼠通常已经开始在他们的大脑中积累淀粉样蛋白斑块,这是阿尔茨海默氏症的早期征兆之一。到七个月时,脑细胞开始退化,小鼠在记忆测试中表现不佳。

然而,当5xFAD的小鼠具有遗传上升高的TREM2水平时,病程发生改变。小鼠有较少的淀粉样蛋白斑块,他们确实已经转向危害较小的类型。 7个月大的小鼠在记忆测试中表现更好,结果与正常的健康动物相当。

“因此,在小鼠模型中增加TREM2水平改善了几个让人想起在患者身上发现的特征,”Yang说。

增加的TREM2也逆转了阿尔茨海默氏病的细胞和分子征,降低了小胶质细胞中许多经典的炎症标志物的表达水平,同时增强了小胶质细胞的其他功能,包括清除细胞碎片的能力。

“我们的解释是TREM2基因的剂量升高基本上对患病大脑中的小胶质细胞有重编程作用,”Yang说。 “我们已经发现了小神经胶质细胞的一个新的潜力,可以更好地对抗这种阿尔茨海默病的病理。”

TREM2的作用对5xFAD小鼠没有特异性。当C.Y.博士。本文的两位共同第一作者Daniel Lee和Anthony Daggett博士重复了第二个阿尔茨海默病小鼠模型的实验 - 称为APP / PS1--其阿尔茨海默病症状进展缓慢,结果相似:当TREM2水平升高时,阿尔茨海默氏症的细胞和行为迹象都得到改善。

Yang说,TREM2在人类老年痴呆症中的作用与小鼠模型中是否相同尚不清楚。虽然科学家设计的小鼠在其一生中有更高水平的TREM2,但当疾病症状开始时增加的水平在他们的模型中具有相同的效果还不清楚。

“我们对我们的新发现持谨慎乐观的态度,因为它为该领域研究如何利用大脑免疫细胞的未开发潜力来预防或治疗阿尔茨海默病提供了新的动力,”杨说。

该小组接下来计划研究TREM2在阿尔茨海默氏症模型中改变小胶质细胞功能的分子机制,并探讨更高水平的TREM2是否也可改变其他退行性脑疾病模型中的小胶质细胞反应和疾病结果。

该研究的其他作者是位于塞梅尔研究所的加州大学洛杉矶分校神经行为遗传学中心的Xiaofeng Gu,Peter Langfelder,Nan Wang,Chang Sin Park,Yonatan Cooper和Giovanni Coppola;格芬学院加州大学洛杉矶分校神经病学系的Isabella Ferando和Istvan Mody;江苏林,李晓光,赵颖军,桑福德 - 伯纳姆普雷比斯医学发现研究院的徐华西。

该研究得到了美国国立卫生研究院,塞梅尔研究所的David Weill基金,遗传性疾病基金会的Leslie Gehry Brenner奖,Tanz家庭基金和治疗阿尔茨海默病基金的支持。

出版物:C.Y. Daniel Lee等人,“提高TREM2基因剂量重编程小胶质细胞应答性和改善阿尔茨海默病模型中的病理表型”,Neuron,2018; DOI:10.1016 / j.neuron.2018.02.002

来源:Sarah C.P. Williams,加州大学洛杉矶分校新闻室